别称
纳尔逊综合征
概述
Nelson 综合征（Nelson syndrome）是指库欣病患者双侧肾上腺全切除手术后，由于皮质醇对下丘脑及垂体的负反馈抑制作用消失，刺激原先存在的垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤分泌大量促肾上腺皮质激素。从而导致血浆促肾上腺皮质激素明显增高、出现皮肤黏膜色素沉着等临床表现的综合征。
库欣病患者行双侧肾上腺全切除术后，Nelson 综合征的发病率为 8%~47%[1]。但随着医学技术的发展，目前临床上已很少采用双侧肾上腺全切除手术治疗库欣病，故 Nelson 综合征现已少见[2]。Nelson 综合征多见于青壮年，女性多于男性，比例约为 3∶1。
国外 Horky 等人[3]曾对 66 例库欣病患者进行随访研究，发现 20 岁前行肾上腺切除者，Nelson 综合征发生的可能性为 100%，20~39 岁时切除者为 34.7%，40 岁以上切除者未发生 Nelson 综合征。因此，年龄可能是 Nelson 综合征发生的重要预测因素。
Nelson 综合征主要表现为进行性加重的皮肤黏膜色素沉着，血浆促肾上腺皮质激素水平显著升高，垂体瘤增大压迫周围组织出现头痛、视力减退及视野缺损等症状。
经蝶窦切除垂体促肾上腺皮质激素瘤，是治疗 Nelson 综合征的首选方法，如果垂体瘤较大，可选择开颅手术。放射治疗、药物治疗作为术后辅助治疗方式，对缓解 Nelson 综合征起到一定的作用。
Nelson 综合征本质是垂体促肾上腺皮质激素腺瘤，具有较强的侵袭性和破坏性，预后较差。因此，要重视 Nelson 综合征的预防和早期治疗，手术治疗后也需定期复查，关注病情变化。
症状
患者一般表现为进行性加重的皮肤黏膜色素沉着，血浆促肾上腺皮质激素水平明显升高及垂体瘤增大。
当增大的垂体瘤压迫周围组织时患者会出现头痛、视力减退、视野缺损及眼睑下垂等症状。由于 Nelson 综合征的垂体瘤侵袭性大，严重时会发生垂体卒中，表现为垂体瘤出血、垂体梗死及腺垂体功能减退等，极少数会发展为垂体癌。
Nelson 综合征的常见症状有哪些？
Nelson 综合征的常见症状包括：
皮肤黏膜色素沉着：其中皮肤色素沉着以面部、手背、腋窝、乳晕及瘢痕等处最明显，甲床可有特征性的纵行黑纹。黏膜以口腔、牙龈、唇、舌缘及外阴色素沉着较突出[4]。色素呈棕褐色或焦煤样色素沉着，且不因补充糖皮质激素而消退。
血浆促肾上腺皮质激素升高：多数患者的血浆促肾上腺皮质激素基础值＞1000 匹克/毫升，同时伴皮质醇水平显著降低。
垂体瘤增大引起压迫症状：垂体瘤增大压迫周围脑组织，可表现为头痛、视力减退、视野缺损、眼睑下垂、眼底改变及面部麻木、脑脊液鼻漏等症状。
Nelson 综合征并发症有哪些？
常见并发症包括：
腺垂体功能减退：肿瘤常压迫正常垂体，引起腺垂体功能减退。
垂体卒中：肿瘤侵袭性强，发展较快，可引起垂体瘤出血、垂体梗死或伴发脑实质内血肿和蛛网膜下腔出血，患者表现为剧烈头痛合并呕吐及脑膜刺激征[5]。
垂体癌：肿瘤常呈进行性发展和浸润性生长，侵袭硬脑膜和蝶鞍旁组织，极少数发展为垂体癌[6]。
转移：可向脑其他部位生长或颅外转移，但极少见。
病因
Nelson 综合征，一般发生于库欣病患者双侧肾上腺全切术后的 2~10 年内，目前其发病机制尚未完全明确，多数学者认为本病是由于库欣病患者术后皮质醇分泌减少，导致对下丘脑和垂体的负反馈调节作用减弱，下丘脑分泌过多的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH），从而促进垂体促肾上腺皮质激素腺瘤的形成和发展。
Nelson 综合征是什么原因引起的？
库欣病患者双侧肾上腺切除后皮质醇分泌减少，对下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的负反馈抑制作用减弱，导致促肾上腺皮质激素释放激素分泌过多。长期刺激原来存在的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤或细胞，使其增生产生垂体促肾上腺皮质激素瘤。该腺瘤能分泌大量的促肾上腺皮质激素和促黑素细胞激素（melanocyte-stimulating hormone，MSH）、β-促脂素（β-lipotropin，β-LPH），使皮肤中的黑素细胞产生大量的黑色素，从而引起皮肤黏膜进行性变黑。
在垂体存在促肾上腺皮质激素腺瘤的基础上，双侧肾上腺由于其他原因（如炎症性疾病、转移性肿瘤、自身免疫损害及血管栓塞）被破坏，也可丧失对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用，发生 Nelson 综合征[4]。
Karl 等[7]研究认为，肿瘤细胞糖皮质激素受体基因突变，可能促使 Nelson 综合征发生。
哪些因素与 Nelson 综合征发病有关？
年龄：一些研究表明，库欣病患者接受双侧肾上腺切除的年龄越小，发生 Nelson 综合征的可能性越大[3]。
用药：库欣病患者双侧肾上腺切除术后，糖皮质激素补充或替代治疗不足时。
遗传因素：家族性糖皮质激素抵抗患者，Nelson 综合征的患病风险增加。
库欣病患者术后促肾上腺皮质激素水平：有研究[8][9]表明，库欣病患者双侧肾上腺切除术后第一年，血浆促肾上腺皮质激素水平快速上升。这可能是预测 Nelson 综合征发生的强有力因素之一。因为它与肿瘤进展有关，但尚未确定准确的阈值。
爆发性库欣病患者。
就医
Nelson 综合征垂体促肾上腺皮质激素腺瘤侵袭性与破坏性大，发展较快，患者出现轻微症状后应及时就诊，争取早诊断早治疗。医生将会结合病史、症状和体征，通过相关血液检验及影像学检查等方式明确诊断。
哪些情况需要及时就医？
如出现以下情况应及时就医：
库欣病患者在双侧肾上腺全切术后，应定期监测血浆促肾上腺皮质激素水平，行垂体 CT 或 MRI 检查。检查结果异常，或出现皮肤黏膜色素沉着、头痛、视力减退、视野缺损等症状时，应及时就诊，以免延误病情。当患者出现剧烈头痛，合并呕吐、视力急剧下降等症状时，应立刻就诊或拨打 120。
建议就诊科室
内分泌代谢科
神经外科
医生如何诊断 Nelson 综合征？
临床医生将依据患者病史、症状、体征、实验室检查及影像学检查结果，确诊 Nelson 综合征。
常用的辅助检查包括：
病史：曾患库欣病且接受过双侧肾上腺全切除手术治疗。
症状、体征：
双侧肾上腺切除后皮肤黏膜色素沉着，且逐渐加重。
可有视力、视物障碍等肿瘤压迫症状。
实验室检查：血浆促肾上腺皮质激素、促黑素细胞激素及β-促脂素水平显著升高，同时有血皮质醇显著降低。促肾上腺皮质激素水平常超过 1000 匹克/毫升，但少数患者可能正常。
影像学检查：垂体 CT 扫描或 MRI 检查可发现垂体瘤征象，明确垂体瘤的存在。垂体 MRI 检查的敏感性较 CT 高，并能提供垂体瘤的大小、形状、生长方向以及对周围组织的侵犯和压迫，可作为影像学检查的首选。
其他：手术及病理检查结果证实为垂体促肾上腺皮质激素腺瘤。
应与其他疾病相鉴别[4]：
肾上腺切除术后皮肤色素沉着：较常见，肾上腺切除患者的色素沉着多在术后数月内发生，1~2 年内自行消退。而 Nelson 综合征患者多在肾上腺切除术后 2~10 年出现色素沉着，且逐渐加深，并伴有疲乏无力等症状。
原发性肾上腺皮质功能减退症（Addison 病）：Addison 病患者主要表现为肾上腺皮质功能减退，但无肾上腺手术史，色素沉着较 Nelson 综合征轻，糖皮质激素治疗后色素可变淡和消退，也无垂体腺瘤及垂体周围组织压迫症状。
异源性促肾上腺皮质激素释放激素-促肾上腺皮质激素分泌综合征：患者有原发癌肿的临床表现，蝶鞍区无肿瘤征象，无肾上腺手术史，血促肾上腺皮质激素明显升高，但 β-促脂素不高，切除肿瘤后症状消失，肿瘤合成和分泌促肾上腺皮质激素释放激素或促肾上腺皮质激素样肽，可通过其鉴别。
黑变病：黏膜一般无色素沉着，亦无垂体腺瘤和垂体周围组织压迫症状，实验室检查示垂体功能和肾上腺皮质功能正常。
医生可能询问患者哪些问题？
年龄多大？
是否患过库欣病？是否有双侧肾上腺切除手术史？
是否有面部或褶皱处的皮肤及口腔黏膜变黑的情况？是否有头痛、视力减退、视野缺损等症状？
症状什么时候出现的？症状持续加重还是维持稳定？
双侧肾上腺切除术后是否定期复查？结果怎样？
双侧肾上腺切除术后，是否使用糖皮质激素补充或替代治疗？用量如何？
是否自行用过药？用过那些药？
之前是否去别的医院就诊过？做过什么检查？是否进行过治疗，疗效如何？
是否有其他疾病史？
是否有患类似疾病的直系亲属？
患者可以咨询医生哪些问题？
我患病的原因是什么？
我接下来需要做哪些检查？
这种疾病都有什么治疗方式？我适合哪种治疗方式？要治疗多久？大约花费多少钱？
能否治愈？是否危及生命？
平时在饮食、运动等方面要注意什么？
这种疾病遗传吗？
治疗
Nelson 综合征垂体瘤呈侵袭性生长，发展较快，一旦确诊，应尽早治疗。治疗目的包括尽可能去除垂体促肾上腺皮质激素腺瘤，力求维持或恢复正常视野，保护正常垂体组织不被破坏[4]。
手术治疗是本病的主要治疗方式，首选经蝶窦垂体促肾上腺皮质激素腺瘤切除，术后辅以垂体放疗和药物治疗，需定期复查。
观察
一些患者复查影像学检查，显示垂体促肾上腺皮质激素瘤较小且比较稳定。经过一段时间观察后，瘤体未增大或无明显进展，临床医生可能考虑继续观察，不做处理，但观察通常不是首选方式，因为大多数肿瘤最后还是会进展。
手术治疗
手术治疗是本病的主要治疗方式，目前倾向于首选经蝶窦垂体手术治疗。
但如果肿瘤较大，出现局部压迫症状、颅内压增高或蝶窦气化不佳时，应选择开颅手术切除肿瘤。
手术治疗 Nelson 综合征的有效率为 10%~70%。术后并发症可能包括脑脊液漏、颅神经损伤、脑膜炎和视野缺损等。
放射治疗
对于不宜或不愿行垂体手术，或虽经手术治疗，但未发现肿瘤或手术未完全切除肿瘤的患者，放射治疗可缓解症状。
具体包括 60 钴外照射治疗、90 钇和 198 金垂体内照射治疗、直线加速器治疗、γ 刀和质子立体放疗等方式。放射治疗的潜在并发症，包括放射性视神经病变、垂体功能低下、放射性坏死、脑水肿和血管病变等。
药物治疗
药物治疗旨在控制促肾上腺皮质激素水平并抑制肿瘤生长，一般用于手术后的辅助治疗，但目前尚无真正有效的药物，有待进一步研究。
细胞毒药物替莫唑胺、生长抑素类似物奥曲肽和帕瑞肽，目前最有希望作为治疗药物，通常于经蝶窦手术后给药。
多巴胺激动剂卡麦角林的有效性已在一些研究中得以证实[1]。
作用于下丘脑的药物如溴隐亭、赛庚啶、丙戊酸钠，仅能降低部分患者的促肾上腺皮质激素水平，但难以治愈，且副作用多，停药后症状加重，因此不主张应用[10]。
其他药物的有效性目前尚无定论。
疾病发展和转归
Nelson 综合征发展迅速，手术、放疗及药物治疗均难以根治，预后较差，术后应长期随访，即使血促肾上腺皮质激素水平及垂体 MRI 正常，定期检查也很有必要，对于已确诊为 Nelson 综合征并已行手术的患者，需至少每 6 个月复查一次[10]。
日常注意
库欣病患者在接受双侧肾上腺切除术后，应关注自身皮肤黏膜颜色的变化，严格按照医嘱服用药物，定期复查，注意戒烟戒酒，适当运动，选择健康的生活方式。
预防
Nelson 综合征治疗效果差，因此早期预防十分重要。Nelson 综合征最主要的预防措施是：双侧肾上腺切除后定期检查垂体情况。其他措施包括垂体预防性放疗、糖皮质激素补充或替代治疗、慎用肾上腺全切或次全切手术、肾上腺自体移植等。
定期检查：库欣综合征患者行双侧肾上腺切除术后，应至少每 6 个月复查一次，检测血浆促肾上腺皮质激素，检查视力、视野和垂体影像学检查，以早期发现垂体瘤并早期治疗。
垂体预防性放疗：一些研究者提出，库欣病患者在双侧肾上腺切除后，进行垂体预防性放疗可能会延缓 Nelson 综合征的发生发展。
糖皮质激素补充或替代治疗：库欣病患者术后常规服用泼尼松等糖皮质激素，能抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素。
慎用肾上腺全切或次全切术：随着库欣病治疗方式的进步，治疗库欣病可选用其他治疗方法。
肾上腺自体移植：双侧肾上腺全切后，肾上腺自体移植用于 Nelson 综合征预防已有多年历史，近年来重新受到重视[4]。