别称
BH4D，PAHD，四氢生物蝶呤缺乏症，苯丙氨酸羟化酶缺乏症
概述
高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，简称 HPA）是由于苯丙氨酸代谢过程中其羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）水平增高所致的一组最常见氨基酸代谢病。当血 Phe 浓度大于 120μmol/L 且血 Phe 与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0 时，统称为 HPA，呈常染色体隐性遗传[1]。
高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，简称 HPA）是由于苯丙氨酸代谢过程中其羟化酶（PAH）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（Phe）水平增高所致的一组最常见氨基酸代谢病。
根据发生缺陷的酶不同，HPA可分为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAHD）和四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）两种，都会损害神经系统，但治疗方案有所不同。
常见诊断年龄为新生儿筛查，成年女性患者确诊于产检或畸形儿出生之后。
本病治疗原则：以低苯丙氨酸饮食治疗为主。
各个国家与地区 HPA 的发病率不同。美国新生儿 HPA 发病率为 15~75/100 万。不同种族及两性发病率无明显区别[2]。我国新生儿 HPA 发病率为 1/10397，12.9% 为 BH4D，南部地区 BH4D 发病率较高[3]。
症状
根据发生缺陷的酶不同，HPA 可分为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAHD，又称苯丙酮尿症 PKU）和四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）两大类。
高苯丙氨酸血症有哪些症状？
PAHD 患者症状包括：
新生儿期（多无临床症状）
出生 3～4 个月后（逐渐出现典型症状）
头发由黑变黄
皮肤颜色浅淡
尿液、汗液鼠臭味
婴幼儿期
智力发育落后
小头畸形
癫痫发作
呕吐
湿疹
行为、性格、神经认知等异常（多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等）
BH4D 患者症状包括：
新生儿期（多无临床症状）
出生 1~3 个月后（除表现 PKU 症状之外，还有以下症状）
运动障碍
嗜睡
躯干肌张力低下
四肢肌张力增高或低下
眼震颤
吞咽困难
口水增多
松软
失眠
角弓反张
反应迟钝
智力发育严重障碍[1][4]
病因
HPA 的两大类 PAHD 和 BH4D 均为常染色体隐性遗传病。前者因 PAH 基因发生致命变异，血 Phe 浓度升高，最终损害中枢神经系统发育。BH4 代谢过程中任何一种酶（BH4 是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶）的缺陷均可导致 BH4D，既阻碍 Phe 代谢，又影响脑内神经递质的合成，导致严重神经系统损害。
就医
临床观察和身体检查有助于识别上述明显的 HPA 症状。为了进一步明确诊断，医生还可能建议患者进行以下检查：
血苯丙氨酸测定：
荧光定量法：血 Phe 浓度＞120mol/L，提示高苯丙氨酸血症。
串联质谱法：血 Phe 浓度＞120mol/L 及 Phe/Tyr＞2.0，提示为 HPA。
尿蝶呤谱分析：目前国内诊断 BH4 缺乏症的重要方法。
头颅影像学检查：有助于评价患儿脑损伤程度。MRI对脑白质病变程度评估优于 CT。
脑电图检查：未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。
基因检测：基因检测是确诊 HPA 的金规则，建议常规进行。主要包括：
PAH 基因；
BH4 相关基因；
DNAJC12 基因变异[4]。
哪些情况需要及时就医？
患儿出现头发黑变黄，肤色变浅，吞咽困难，呕吐等情况时，应及时就医。
就诊科室
儿科
医生如何诊断高苯丙氨酸血症？
本病诊断主要依据临床典型症状，以及相关检查结果。
新生儿期：筛查阳性结果应复查，用定量法精确测定。
临床症状：符合 HPA 典型症状。疑诊
足跟血检查：出生 72 小时（哺乳 6～8 次以上）采集血样，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血 Phe 浓度进行 HPA 筛查。
新生儿期以后：根据临床表现及实验室检查可确定诊断。
基因检测：是 HPA 确诊金规则，还可进行疾病分型。
其他检查结果：尿蝶呤谱分析、二氢蝶呤还原酶活性测定等检查也有助于明确 HPA 类型。
医生可能询问患者哪些问题？
孩子身体有什么异样变化？皮肤是否正常？
是否注意到孩子发育落后于同样大的孩子？
饮食是否正常？
有没有喂养困难？
孩子呕吐过吗？
孩子大小便是否正常？尿液有特别异味吗？
有没有出现过癫痫症状？
孩子反应是否够快？
患者可能询问医生哪些问题？
高苯丙氨酸血症是一种什么样的疾病？严重吗？
需要做哪些检查？
您推荐哪种治疗方法？有啥副作用吗？
这种病有哪些诱因？
这病会遗传给孩子吗？
家人有必要接受基因检测吗？
这病会不会影响结婚生育？
治疗
治疗原则：以低苯丙氨酸饮食治疗为主。
特异性治疗
PAHD
治疗指征：
正常蛋白质摄入下血 Phe 浓度＞360μmoL/L，需立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；
轻度 HPA 可暂不治疗，但需定期检测血 Phe 浓度，一旦超标，应予治疗。
低苯丙氨酸饮食治疗：目前 PAH 缺乏症的主要治疗方法。
BH4 治疗：适用于对 BH4 反应型 PKU 患儿，尤其是饮食治疗依从性差患儿。
BH4D
BH4 或特殊饮食治疗：旨在降低血 Phe 浓度。
神经递质前体等治疗：绝大多数患者需要神经递质前体多巴（左旋多巴）及 5-羟色氨酸联合治疗。
综合治疗
宣传及心理指导：新诊断患儿家长应接受有关遗传方式、诊治及随访原则等知识宣教。
其他探索性治疗：酶替代疗法、基因治疗等处于试验阶段。
日常注意
HPA 的预后：治疗越早，预后越好。若及时对症诊疗，预后发育很正常。
出生后 1 个月内接受治疗者多数可以不出现智力损害。
患儿家长应配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。
患儿及家长应了解正确饮食的重要性。饮食疗法需在医师和营养师指导下进行。日常注意饮食必须遵照医嘱。
患儿适当年龄时，应参与和实施其饮食计划。
预防
避免近亲结婚，杂合子之间不应婚配。
开展新生儿筛查，以早期发现患儿，及早治疗，防止发生智力低下。
有HPA家族史者生育前可进行遗传咨询。再次生育时可进行产前检查（怀孕早期或中期抽取胎儿绒毛或羊水，通过基因诊断，诊断胎儿是否正常），据此决定妊娠继续或终止。