别称
HHH综合征
概述
高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（Hyperornithinaemia-hyperammonaemia- homocitrullinuria Syndrome，HHHS）是由编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的 SLC25A15 基因发生突变而引起的一种常染色体隐性遗传病。基因突变会造成鸟氨酸转移蛋白1（ornithine transporter 1，ORNT1）缺乏，进而导致尿素循环功能障碍。新生儿期发病可出现暴发性高氨血症的表现，除此之外，没有证据表明发病年龄与疾病严重程度之间存在直接关系[1]。
高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征（HHHS 综合征）又称鸟氨酸转移酶缺乏症，是尿素循环代谢障碍中罕见的疾病。
HHHS 由位于 13q14 染色体上编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的 SLC25A15 基因突变引起。
新生儿期 HHH 患者以呕吐、喂养困难、昏迷、呼吸困难和肝损害为主要表现。
婴儿及儿童期患儿多表现为急慢性脑病、智力运动落后或倒退，常合并肝功能损害。
HHHS 的治疗原则：急性治疗与长期管理相结合。
HHHS 的发病率极低，全世界至今仅报道 100 多例患者，男女比例为 2：1。欧美 HHHS 发病率约为 1/350000。我国目前虽有报道，但缺乏相应的流行病学数据。
症状
HHHS 临床表现以神经系统症状为主，其严重程度随 ORNT1 缺陷程度不同而不同。发病年龄广，可从新生儿期到成年期（晚发型）。
HHH 综合征有哪些症状？
新生儿期：占病例 12%，出生后的 24～48 小时内无明显症状之后出现与高氨血症相关的症状：嗜睡、困倦、拒食、呕吐、呼吸性碱中毒和（或）癫痫发作。
晚发型：占病例 88%，起病年龄段分为：3 岁前（40％），儿童期（29％）和成年期（19％）。主要症状：
慢性神经认知缺陷：发育迟缓、共济失调、痉挛、学习障碍、认知缺陷和（或）癫痫；
急性脑病：由多种因素（如感染，禁食或损伤）诱发，继发于高氨血症危象；
慢性肝功能障碍：肝转氨酶不明原因升高[2]。
病因
编码线粒体鸟氨酸转运蛋白的 SLC25A15 基因发生突变造成鸟氨酸转移蛋白 1（ORNT1）缺乏，进而导致尿素循环功能障碍。可导致：
血氨升高；
血浆鸟氨酸升高；
尿同型瓜氨酸明显升高；
肝脏或皮肤成纤维细胞内 ORNT1 活性降低，引发相应的临床表现[1]。
就医
出现本病相关症状时，应及时上医院检查。临床观察和身体检查有助于识别上述明显的 HHHS 症状。为了进一步明确诊断，医生还可能建议患者进行以下检查：
血液检查：
血氨测定：空腹及餐后血氨浓度轻中度升高。血氨浓度波动幅度：新生儿期血 100～700μmol/L；儿童期波动在 43～532μmol/L；青春期至成人 40～306μmol/L。
血浆氨基酸分析：鸟氨酸血浆浓度升高，可达 200～1100μmol/L（参考范围 30～110μmol/L）。
血浆谷氨酰胺浓度测定：在高氨血症期间，血浆谷氨酰胺浓度显著升高。
尿液检查：
尿氨基酸分析：同型瓜氨酸浓度明显升高（HHHS 特征性生化改变）。
尿有机酸分析：乳清酸浓度升高。
皮肤成纤维细胞 ORNT1 活性测定：活性为正常对照的 20％～25％。
基因检测：SLC25A15 基因突变检测。
并发症：发育不良、癫痫发作、生长迟缓、学习障碍、新生儿死亡、昏迷、痉挛[3]。
哪些情况需要及时就医？
出现呕吐、痉挛、癫痫发作、呼吸暂停、昏迷等危险症状时，应立即拨打 120。
就诊科室
儿科
医生如何诊断 HHH 综合征？
依据相应年龄阶段出现的典型临床症状、体征或新生儿筛查，结合各项实验室检查结果，依靠阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿排泄的代谢三联体可诊断 HHHS。肝脏或皮肤成纤维细胞内 ORNT1 活性检测以及 SLC25A15 基因分子检测是 HHHS 最终诊断的金标准。
新生儿筛查：
鸟氨酸浓度明显升高提示可能存在 HHHS。
进一步行基因检测等可早期诊断与治疗。
遗传咨询与产前诊断：
高风险人群应接受遗传咨询。
患儿母亲再次妊娠，可进行胎儿基因检测。
医生可能询问患者哪些问题？
最近孩子是否总是睡不醒？
孩子是否精神萎靡？
孩子是否有喂养困难？是否拒食？
有没有呕吐？
孩子反应是否正常？
大小便是否正常？
呼吸是否急促？是否昏迷过？
患者可能询问医生哪些问题？
HHH 综合征是一种什么样的疾病？严重吗？
要做哪些检查？
您推荐哪种治疗方法？有啥副作用吗？
这病会有哪些发作诱因？
这病需要终生治疗吗？会不会遗传？
我的家人应该接受基因测试吗？
这病会影响结婚生育吗？
治疗
治疗原则：急性治疗与长期管理相结合。急性治疗中，急性高安血症的处理极为关键，长期管理则需要专业医疗团队的综合管理，饮食控制至关重要。
急性高氨血症的处理
当血氨浓度 ≥100～125μmol/L，患者出现昏迷，应立即进行处理。
禁止摄入蛋白质。
静脉输入葡萄糖和胰岛素，密切监测血氨、血糖和电解质变化。
输注精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸钠，注意不同年龄组的初始输液剂量。
口服广谱抗生素治疗或抗生素灌肠，以抑制肠道细菌产生氨。
上述治疗无法降低血氨时，应立即进行腹膜透析或血液透析。在血液净化治疗期间应继续输注精氨酸，苯甲酸盐和苯乙酸盐。
长期管理
饮食控制。限制蛋白质摄入，能量供给以糖类和脂肪为主，但也注意适当补充其他必需氨基酸。瓜氨酸或精氨酸可促进氮产物排出。
促进氨旁路代谢。氮清除剂（苯乙酸钠和苯甲酸钠）可促进氨排泄[1][4]。
日常注意
预后：HHHS 为遗传性疾病，需终生治疗，神经系统损害常持续加重。
控制蛋白质摄入量，以糖类和脂肪类食物为主。
平时少吃油腻，多吃果蔬，清淡为主。
注意多喝水。
预防
可根据家系分析，进行必要的基因检查或酶活性检查。对预防本病有重要提示。
产前诊断。取羊水细胞或绒毛进行基因分析，可早期诊断。必要时应终止妊娠。