概述
冷球蛋白是一种在低温下可发生沉淀，高于 37℃ 又溶解的蛋白质。当血中冷球蛋白增高，可引起冷球蛋白血症。目前认为该病是中小血管循环免疫复合物沉积导致的系统性血管炎[1]。
冷球蛋白血症分原发性和继发性。原发性的患病率目前尚无统一的结论，后者占 70%。多发生于某些自身免疫性疾病、恶性肿瘤及感染的患者。
原发性冷球蛋白血症与丙型肝炎病毒感染密切相关。继发性患者多见于自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化、结节性多动脉炎患者，恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、某些淋巴瘤、肝癌等。
冷球蛋白血症分 3 型：Ⅰ 型为仅由一种单克隆免疫球蛋白构成，最常见的为 IgM，其次为 IgG 和 IgA，在寒冷时极易发生絮凝状沉淀；Ⅱ 型为含一种单克隆免疫球蛋白的混合型，IgM-IgG 型最常见；Ⅲ 型为混合型多克隆冷球蛋白。
遇冷后发病，主要表现为皮肤紫癜、乏力、全身关节痛。皮损多表现为紫癜、网状青斑，严重者发生溃疡及坏死。多发于循环末端如双手，足部，耳鼻部。也可表现为肝脾肿大、周围神经病变和多发性关节痛。部分患者出现不同程度的肾功能损害，表现为肾病综合征、急性肾炎综合征等。
无临床症状者不需要治疗。轻中度患者采用低剂量的皮质类固醇。对于严重肾病、皮肤溃疡者采用大剂量糖皮质激素及细胞毒药物，必要时行血液透析及血浆置换。
最常累及小动脉和小静脉，导致皮肤紫癜、溃疡甚至坏死，引起膜增生性肾小球肾炎，感觉运动神经炎等。
根据冷球蛋白的不同类型及潜在原发病，冷球蛋白血症的预后差异很大。
症状
根据沉淀物中免疫球蛋白的不同种类与不同的原发疾病，冷球蛋白血症的临床表现多样，病情严重程度差别很大。轻者出现雷诺现象、皮肤紫癜和关节痛，重者造成高粘滞血症、肾功能受损甚至危及生命。其基本病理改变是累及小动脉和静脉的血管炎。
冷球蛋白血症常见症状有哪些？
乏力。
皮肤紫癜、皮肤网状青斑。
皮肤溃疡，甚至坏死。
受冷后，指端出现雷诺现象。
关节肌肉痛。
周围神经病变，感觉运动多神经炎。
肾炎，肾病综合征：绝大多数冷球蛋白血症多为膜增生性肾小球肾炎，临床表现为肾病综合征，即出现大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症。
冷球蛋白血症可能引起哪些并发症？
高粘滞血症相关临床综合征。
皮肤肢端溃疡、坏死。
慢性肾功能不全。
急性腹痛。
消化道出血。
病因
根据冷球蛋白的成分不同，该病分为 3 型。Ⅰ 型冷球蛋白血症多数由 B 细胞淋巴瘤等血液系统肿瘤引起。Ⅱ 型与 Ⅲ 型为混合型，通常与丙型肝炎病毒感染以及自身免疫性疾病有关。
冷球蛋白血症的常见原因有哪些？
冷球蛋白血症的发病机制目前尚未完全明确。
Ⅰ 型冷球蛋白：由一种单克隆免疫球蛋白或其轻链/重链构成，以 IgM 最为常见。在寒冷时极易形成絮凝状沉淀。其发生多与多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、B 细胞非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等密切相关。
Ⅱ 型冷球蛋白：含有单克隆成分的混合型冷球蛋白。
Ⅲ 型冷球蛋白：混合型多克隆冷球蛋白。
Ⅱ 型与 Ⅲ 型冷球蛋白多与病毒、细菌、寄生虫感染，自身免疫性疾病相关。由于大分子冷球蛋白聚积沉淀堵塞血管，激活补体，累及小动脉与小静脉。在 Ⅱ 型及 Ⅲ 型冷球蛋白血症的患者中，丙型肝炎病毒的检出率较高。
哪些人容易患冷球蛋白血症？
华氏巨球蛋白血症患者。
多发性骨髓瘤患者。
慢性淋巴细胞白血病患者。
丙型肝炎病毒感染患者。
艾滋病患者。
自身存在免疫性疾病：如干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮。
患有某些遗传疾病：如特发性冷球蛋白血症等。
就医
无症状者无需治疗，只需密切观察病情，定期监测。冷球蛋白血症是一个全身多系统的症状，就诊科室可能几乎涵盖所有的临床科室。
哪些情况需要及时就医？
如出现以下情况应立即就医：
皮肤溃疡，坏死。
乏力、关节痛症状加重。
出现血尿、蛋白尿、肌酐升高。
长期发热。
肢体运动障碍。
视物模糊。
如出现以下情况应立即拨打 120：
肺泡出血。
呼吸困难。
急腹症。
消化道出血。
脑卒中。
慢性肾功能不全致急性肾衰竭。
建议就诊科室
风湿免疫科。
血液科。
肾脏内科。
皮肤科。
眼科。
神经内科。
急诊科。
医生如何诊断冷球蛋白血症？
诊断需要在患者出现组织器官损伤的临床表现，如皮肤紫癜、溃疡、肾脏受损和周围神经受累的基础上，外周血中检测到相应的冷球蛋白成分[2]。
常见的辅助检查包括：
冷球蛋白免疫固定电泳：用于疾病的分型和疗效评估。
抗核抗体谱、类风湿因子、抗 SSA 抗体、抗 SSB 抗体、补体、血清免疫球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体：确定是否为干燥综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫性疾病所致。
丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、HIV 病毒抗体或核酸定量：确定是否为感染因素所致。
皮肤活检。
尿常规、24 小时尿蛋白定量、白蛋白、尿素、肌酐，肾穿刺活检：确定疾病所致的肾脏受损程度。
肌电图：判定周围神经病变。
骨髓穿刺形态学检查：确定是否与血液系统肿瘤相关。
淋巴结活检、全身正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、腹部超声、胸腹部 CT、血清肿瘤负荷指标：确定是否与某些淋巴瘤或其他肿瘤有关。
医生可能询问患者哪些问题？
关节疼痛、疲乏感及皮肤发紫的症状持续多久了？
在温度过低或者接触冷水时病情会加重吗？
之前有没有感染过丙肝、乙肝呢？有没有因为手术输过血？
发病前有没有吃过不干净的食物？
之前都去哪些科看过？
之前有没有患过淋巴瘤、干燥综合征等别的疾病？
患者可以咨询医生哪些问题？
为什么会患冷球蛋白血症？
还要做哪些检查？
会不会遗传？家里人需要检查吗？
怎么治疗冷球蛋白血症？
治疗
无症状者无需治疗，只需密切观察病情，定期监测。最重要的是，寻找导致冷球蛋白血症的原发病因，积极治疗原发病。应根据病情的严重程度及不同的原发疾病，采用不同的方案进行治疗。冷球蛋白血症是一种全身多系统受损的疾病，需要多个临床学科协作[3]。
对于轻度、中度紫癜、乏力、关节痛的患者，采用低剂量的糖皮质激素。
对于严重肾功能不全、皮肤溃疡、感觉运动神经障碍及血管炎患者，可以采用细胞毒药物如环磷酰胺联合糖皮质激素，以减少血液中冷球蛋白含量以及循环免疫复合物的形成。必要时采用血液透析、血浆置换等治疗措施滤过致病因子。
针对丙型肝炎、乙型肝炎所致疾病，采取抗病毒治疗。
针对自身免疫性疾病患者，可联合应用生物制剂（单克隆抗体类）。
使用利妥昔单抗（合并乙肝者禁用）清除 B 淋巴细胞。
对于原发病因尚未明确的患者，医生应根据冷球蛋白的种类和临床表现，制定个性化的治疗方案。
疾病发展和转归
冷球蛋白血症的原发疾病的分期分级及严重程度，共同决定该病的预后及转归。一般来说，原发疾病治疗后，冷球蛋白血症所致的临床症状会缓解。
日常注意
减少寒冷环境的暴露可极大降低冷球蛋白血症的发生率。
具体日常注意事项如下：
对丙肝、乙肝等感染性疾病所致患者，建议采用积极的抗病毒治疗，降低病毒载量。
对于肿瘤相关所致症状患者，建议积极治疗原发肿瘤性疾病，降低肿瘤负荷。
建议密切监测尿蛋白、血肌酐、血中冷球蛋白含量，预防冷球蛋白对靶器官特别是肾脏的损伤。
预防
积极治疗原发病，避免寒冷环境的暴露。定期随诊，密切监测血中冷球蛋白含量，密切监测肝功能、肾功能。
可以采取如下预防措施：
对丙肝、乙肝等感染性疾病所致患者，采用积极的抗病毒治疗，降低病毒载量。
对于相关肿瘤所致患者，积极治疗原发肿瘤性疾病，降低肿瘤负荷。
密切监测尿蛋白、血肌酐、血中冷球蛋白含量，预防冷球蛋白对靶器官特别是肾脏的损伤。
寒冷季节尤其应注意保暖。
避免接触冷水。
注意环境及饮食卫生。