别称
天使人综合征，安格曼综合征，快乐木偶综合征
概述
天使综合征（Angelman Syndrome，简称AS）是一种由UBE3A基因缺失或异常表达引起的神经发育障碍性疾病。主要特征包括：严重发育迟缓或智力低下，语言、运动或平衡发育障碍；频发发笑、微笑或兴奋等快乐行为；小头畸形；癫痫等。[1]
关键遗传基因的缺失或变异导致神经发育障碍。
天使综合征对男性和女性的影响相同。据估计，在一般人群中，该病患病率约为1/20000~1/12000。[2]我国多为散发报道，尚无相关流行病学调查报告。
AS最主要的病因是母源UBE3A 基因的表达或功能缺陷所致。研究证实，分别来自父母双方的四种分子机制导致母源UBE3A 基因的功能丧失。其中母源15q11～13 缺失最常见，多数约长5～7 Mb。UBE3A 基因一旦功能失却，就会引起患者黑质、纹状体、海马及小脑浦肯野细胞蛋白泛素化异常，进而影响语言、行为和平衡的正常发育。该病的具体病理机制目前仍不完全清楚。[1]
AS患者典型症状包括：无端笑声、微笑或兴奋，一幅无忧无虑的微笑天使模样。尽管AS患者可能不会说话，但是许多患者逐渐学会了通过手势等其他方式交流。其他症状包括：癫痫、睡眠障碍和进食困难。
儿童患者接受语言能力可以足以理解简单的语言交流。
一些儿童患者可能有独特的面部特征，但大多数患者面部特征仍可看出其父母特征。
该病目前尚无特效治疗。主要是针对临床表现，积极展开对症及支持治疗。
诊断后的健康管理有益提高AS患儿的生活质量。
症状
患者在新生儿期通常无异常表现，６个月大的时候首次出现发育迟滞表现，１岁后出现典型临床症状显现。50%的患儿在１岁前出现小头畸形，也可能出现斜视或身体不自主颤抖。
天使综合征有哪些症状？
该病临床确定诊断往往需要数年时间。按照临床表现出现频率不同分为：均出现的表现（100％患者）、经常性表现（80％以上患者）、相关性表现（20％～80％患者）三类。
均出现的表现
孕产病史、出生体重和出生头围均正常。颅脑MRI/CT 除轻微皮质萎缩、髓鞘发育不良外，多无结构异常；运动能力也算正常；6～12 个月出现严重发育迟缓；语言障碍显示为无或极少量词汇，重复性语言和非语言交往能力强于表达性语言能力；运动或平衡障碍常表现为共济失调以及四肢震颤；异常的行为特征表现为：频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。
经常性表现
头围增长落后，随访至2 岁仍表现为小头畸形（50%的患儿在1岁前出现小头畸形）；1～3 岁期间常出现癫痫；脑电图异常：特征性高波幅棘-慢波。
相关性表现
2.5～6岁之间，枕部（后脑勺）扁平；舌头突出；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低（可能持续为食管反流）；巨大下颌；牙间隙宽；爱流口水；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退，与家人相比头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失型）；下肢腱反射亢进，步态僵硬如机器人；前臂高抬、弯曲或前倾，尤其是行走时；步基宽；对热敏感性高；异常睡眠-觉醒周期、睡眠少；迷恋水、纸、塑料；进食相关行为异常；肥胖（多见于年长、非缺失型患者）；脊柱侧凸；便秘。[2]
病因
天使综合征的遗传病因主要分为四大类。不同的基因缺陷儿导致的遗传方式不同，复发风险也有所不同，需要专业的遗传咨询。
基因缺失型。15q11-13区域母源性缺失，其包括UBE3A基因缺失。此类病例约占70%~75％。
父源单亲二体。父源单亲二体（UPD）是指15号染色体的两个拷贝都从父亲那里获得，进而引起AS，此类AS约占病患总数的3%~7%。
印记缺陷。印记缺陷（ID）指DNA甲基化错误引起的遗传印记中存在缺陷，进而导致AS发生。此类病例约占2%~4％。由于印记中心DNA被删除或者遗传印记中未知或未未确定的缺陷，进而导致AS发生。
基因突变型。由于UBE3A基因的突变，导致天使综合征复发风险高达50％。
就医
符合天使综合征临床诊断标准共识和（或）分子遗传学检测结果表明母源UBE3A等位基因存在表达或功能缺陷时，即可给予诊断。
哪些情况需要及时就医？
均出现表现（几乎全部患者均出现的表现）。 具体包括：发育迟滞、语言障碍、运动或平衡障碍，通常是步态障碍和（或）肢体颤动、行为独特包括频繁大笑/微笑；明显的快乐举止、易兴奋性，往往伴有手颤和运动过度行为等。
经常性表现（超过80％患者出现的表现）。 经常性表现包括头围发育延迟、癫痫发作以及特征性异常脑电图（高波幅棘-慢波等）。
相关性表现（少于80％患者出现的表现）。相关性表现包括平枕/枕骨凹陷、下颌突出、宽嘴、齿缝稀疏、频繁流口水、过多的嘴部动作、肤色及发色浅淡、运动时屈曲手臂、睡眠障碍等。
就诊科室
遗传代谢科，儿科
医生如何诊断天使综合征？
不同发病机制患者在诊断过程中采取的诊断手段不同。
遗传学检查。遗传学检查为该病确诊手段，可诊断80％左右的患者。具体包括DNA 甲基化分析，这类方法包括甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA）、甲基化PCR（MS-PCR）等；UBE3A 基因序列分析；SNP-array 芯片分析可以检测15 号染色体的微缺失和UPD。
大脑ＭＲＩ和脑电图检查。脑电图或ＭＲＩ检查常能在临床症状明显前及基因诊断前提示本病，从而有助于早期诊断。目前比较公认的AS 特征性异常EEG包括3 种图形：①δ图形；②θ图形；③后头部棘慢波图形。[3]
脊柱侧凸检查。肌肉骨骼检查可测足部内旋或踝关节半脱位的程度以及跟腱紧绷情况、肌肉张力过低的程度。必要时，转诊骨科。
咨询专家。咨询临床遗传学家和/或遗传顾问。
医生可能询问患儿家长哪些问题？
孕产期检查结果有无异常？
有没有天使综合征家族病史？
孩子各项发育是否有异常？
孩子头围发育是否正常？说话是否困难？是否有斜眼？
孩子学会走路的年龄是否正常？步态是否正常？
孩子睡眠是否正常？
孩子是否经常流口水？
孩子是否特别迷恋水、纸和塑料？
孩子后脑勺是否扁平？
在服用哪些药？
患儿家长可能询问医生哪些问题？
我的孩子怎么会得这种病？能治好吗？
孩子需要做哪些检查？
目前都有哪些治疗方法？
生活习惯对疾病有影响吗？
这个病会遗传吗？如果生二胎，需要接受筛查吗？
治疗
迄今为止，天使综合征尚无特效疗法。诊断后的健康管理至关重要。目前主要是针对临床表现进行积极的对症及支持治疗，这些都有助于提高患儿的生活质量。
一旦新生儿出现喂养困难，应检查是否为吮吸能力弱或不协调所致，并采用特殊奶嘴或其他方法，积极应对；
使用抗癫痫药物预防和控制癫痫发作，目前暂无推荐药物；
针对患儿社会破坏性或自我伤害等不良行为，应采取行为疗法进行干预；
为了应对孩子语言障碍，应尽早使用辅助沟通工具，比如，图片卡或交流板，等等；
通过使用胸腰椎夹克和（或）手术干预，治疗脊柱侧凸。
基因治疗。目前一些基因疗法正在积极开展中，比如，利用端粒酶抑制剂或反义寡核苷酸激活甲基化沉默的父源UBE3A 等位基因，以期达到增加父源UBE3A 等位基因的表达、补充母源UBE3A 等位基因缺陷、最终治疗疾病的目的。[3]
日常注意
天使综合征的日常注意管理应从生活的多方面入手，主要应注意以下几方面。
天使综合征患者很容易发生自我伤害，家庭调节和提供一个安全的环境十分重要。
应为患儿提供全方位的教育培训和帮扶计划。
评估婴幼儿胃食管反流，确保最佳营养状态的饮食评估。
检查有无斜视、白化病（AS缺失阳性）和视力。斜视可能需要手术矫正。
物理治疗有助于改善患儿肌肉及口腔运动控制。必要时应使用特殊的椅子和定位器。
言语治疗必不可少，重点应放在非言语交流方法上。比如，当孩子足够专心时，就应该开始尝试教其手语。
预防
要保证天使综合征患者过上健康生活，一些必要的预防措施有助于防患于未然。比如：
许多患儿家庭已经对孩子的卧室进行了“安全和封闭”改造，以防止孩子夜间突然清醒后的发生破坏行为。一种有效的方法是，睡前1小时让患儿服用0.3毫克褪黑激素。
为了预防患儿便秘，应确保其饮食富含高纤维，一旦发生便秘应在医生指导下使用泻药或润滑剂。